Nightcrawler - một đột biến dịch chuyển cố gắng ám sát tổng thống của Hoa Kỳ tại Nhà Trắng nhưng không thành công và trốn thoát sau khi bị bắn bởi các phó chủ tịch. Wolverine đứng đầu để tìm kiếm nhưng tìm thấy không có gì còn lại của cơ sở. Logan trở về trường học đoàn tụ với Rogue, bạn trai của cô - Iceman, Cyclops, Storm và Jean Grey. Ông nhận được yêu cầu của giáo sư Xavier trông nom những đứa trẻ ở trường, trong khi Storm và Jean Grey tìm kiếm Nightcrawler với sự giúp đỡ của giáo sư và Cerebro.

Cyclops và giáo sư đến thăm Magneto trong nhà tù nhựa dẻo để xem ông có hành động gì trong cuộc tấn công vào Tổng thống hay không. Đọc tâm trí của Magneto Giáo sư phát hiện ra rằng một đặc vụ của chính phủ bí mật William Stryker đã được trích xuất thông tin từ Magneto. Một cái bẫy được xuất hiện Cyclops và Giáo sư bị bắt bởi Stryker và trợ lý của ông là Yuriko Oyama. Một cuộc tấn công quân sự của X-Mansion bắt đầu. Tuy nhiên kế hoạch không thành khi Wolverine tấn công trở lại và giết chết một số lượng lớn người của Stryker, trong khi đó Colossus, Rogue, Iceman, Pyro, và hầu hết các sinh viên thoát khỏi thông qua một loạt các đường hầm ẩn trong nhà trường. Wolverine đối mặt với Stryker, nhưng hắn không hé lộ bất cứ điều gì về quá khứ của anh. Iceman trở lại, cứu Wolverine và họ trốn thoát thông qua một trong các đường hầm. Cuộc chiến bắt đầu...

Nếu ở phần I, 2 phe người đột biến Thiện do giáo sư Xavier (Patrick Stewart thủ vai) đứng đầu và Ác do Magneto (Ian McKellen thủ vai) đứng đầu luôn phải đối đầu với nhau thì phần này, họ lại phải liên kết để chống lại một âm mưu to lớn do William Stryker (Brian Cox thủ vai), 1 nhà khoa học quân sự đại tài nhưng lại có mưu đồ hiểm ác muốn tiêu diệt thế giới dị nhân và tạo ra dị nhân nguy hiểm để phục vụ âm mưu làm bá chủ thế giới của hắn.

Chính Wolverine (Hugh Jackman thủ vai) là tác phẩm chưa được hoàn thành trọn vẹn của Stryker, cho nên ở phần này, Wolverine cuối cùng cũng tìm ra được quá khứ của mình sau 15 năm lưu lạc.